Флот тут же заказал установочную партию А6М2, которые практически сразу направили на войсковые испытания. Несмотря на необъяснимую катастрофу второго опытного А6М1, первый этап испытаний был закончен в июле 1940 г, а 21 июля флот решил направить 15 А6М2 в 12-й смешанный кокутай для испытаний в условиях боев в Китае. В конце того же месяца самолет был принят на вооружение под обозначением "палубный истребитель морской тип 0 модель 11". В Китае А6М2 из установочной партии пошли в бой 13 сентября 1940 г. В результате боев пилоты предсерийных А6М2, вместе с пополнением из серийных машин, объявили о 99 победах при потери двух самолетов от зенитного огня. В сентябре 1941 г самолеты были выведены из Китая в рамках подготовки войны на Тихом океане.

До начала войны в конструкцию самолета внесли ряд изменений: с 22-го самолета усилили задний лонжерон крыла, с 65-го самолета ввели складываемые вручную законцовки крыла, что позволило самолету вписаться в 11-м подъемник авианосцев. Эта модификация получила обозначение "модель 21" и была запущена в серию на заводе Накадзимы в Коизуми. Наконец, начиная со 192-го А6М2 был установлен балансир на триммер элерона.

С началом войны японский флот числил 521 палубный истребитель, включая 328 А6М2, состоявшие на вооружении практически всех истребительных частей первой линии. С первого же дня войны "Рейзены" участвовали в двух основных операциях флота - налете на Перл-Харбор и на Филиппины. В течение двух часов они полностью лишили возможность авиации США к какому-либо сопротивлению. Под их прикрытием японские бомбардировщики надолго вывели из строя линейный флот Штатов. Пронесясь по просторам Тихого и Индийского океанов Объединенный флот и истребители "ноль" одержали ряд впечатляющих побед над Уэйком, Дарвином и Цейлоном, а "Рейзены" из состава частей берегового базирования поддержали завоевание японцами Филиппин и голландской Ост- Индии. Создавая на отдельных участках подавляющее численное превосходство, японские истребители наносили союзникам тяжелые потери. Но вслед за впечатляющими победами, последовали потери в самолетах и в опытных пилотах, которые уже не могли восполнить ни промышленность, ни летные школы. Одновременно военная промышленность союзников постепенно набирала обороты, накачивая "мускулы" своей армии и флота. С 7 по 8 мая 1942 г японский и американский флоты сошлись в бою в Коралловом море, где союзники, несмотря на большие потери, заставили японцев отказаться от вторжения на территорию Австралии. А через четыре недели, с 3 по 4 июня японцы в бою у атолла Мидуэй потеряли четыре авианосца и все находившиеся на них самолеты, после чего наступление японцев было остановлено. С этого момента "Рейзенам" приходилось все чаще вести оборонительные бои, где уже серьезно сказывалась низкая живучесть самолета и отсутствие защиты пилота.

За шесть месяцев до начала войны Мицубиси приступила к испытаниям новой версии "Рейзена" - А6М2 с двигателем "Сакае"-21 мощностью 1130 л.с. с двухскоростным нагнетателем. Установка нового двигателя заставила отнести назад на 20 см противопожарную перегородку, что привело к сокращению объема фюзеляжного топливного бака с 98 до 60 л., а над капотом был установлен воздухозаборник нагнетателя. Несмотря на то, что самолет не преподнес каких-либо неприятных сюрпризов, ожидаемого роста летных характеристик не последовало. В результате производство А6МЗ было задержано до полного разворачивания выпуска двигателя "Сакае"-21. Начиная с четвертого А6МЗ, боезапас крыльевых 20-мм пушек был увеличен с 60 до 100 снарядов. Вскоре, по просьбе войсковых частей, с самолетов сняли складываемые законцовки крыльев. При этом размах крыла был сокращен до 11 м, а площадь - до 21,53 м². В результате этих доработок горизонтальная скорость несколько увеличилась, а все остальные характеристики ухудшились. Тем не менее облегчилось производство и обслуживание самолета. А6МЗ был принят на вооружение под обозначением "модель 32" и запущен в крупную серию. Только Мицубиси поставила 343 истребителя данной модели.

Вслед за обкаткой в метрополии боевые части с А6МЗ были выдвинуты в район Новой Гвинеи, где готовилось вторжение на север Австралии. Но вслед за "ничьей" в Коралловом море и поражением у Мидуэя, последовала высадка американцев на Гвадалканале.

Из-за отсутствия подходящих аэродромов в районе боев части с А6МЗ были вынуждены действовать на пределе своего боевого радиуса действия - 1000 км, в результате чего, помимо потерь в боях с авиацией морского корпуса американцев, много "Рейзенов" просто упало в море, израсходовав все топливо. Двигатель "Сакае"-21 отличался худшей экономичностью по сравнению с "Сакае"-12, к тому же емкость топливных баков была уменьшена. По требованию боевых частей Мицубиси установила в консолях крыла сразу за пушечными установками 45-л баки и, чтобы сохранить нагрузку на крыло, вновь смонтировала скругленные законцовки. Новая модель сохранила обозначение А6МЗ "модель 22" или "модель 22а". На последнюю модификацию ставились 20-мм пушки с увеличенной длиной ствола - "тип 99 модель 2 марка 3". Установка крыльевых баков восстановила дальность полета "Рейзена", но "модель 22" продолжала нести тяжелые потери, так как союзники все чаще стали использовать современные истребители типа "Лайтнинга" Р-38, "Корсара" F4U-1 и "Спитфайра". В районе Рабаула японцы также использовали несколько А6МЗ, вооруженных опытными 30-мм пушками.

Во время отвлекающей операции японцев на Алеутских островах в июне 1942 г один А6М2 совершил вынужденную посадку на острове Акутан и стал трофеем американцев. Самолет перевезли в Сант-Диего, где он был восстановлен и испытан, дав союзникам исчерпывающую информацию о характеристиках "Рейзена". Все полученные на испытаниях данные - сильные и слабые стороны - были тут же направлены в боевые части, что позволило отработать эффективную тактику борьбы с японскими истребителями.

В Японии тем временем Мицубиси вместе с флотом прилагали усилия, чтобы поднять боевые возможности "Рейзена". Если на малых высотах А6МЗ мог все еще успешно вести бой с истребителями союзников, то на средних и больших высотах преимущество безусловно переходило "Корсарам" и "Лайтнингам".- Два А6М2 были модифицированы на арсенале флота в Йокосуке в вариант А6М4 с турбокомпрессором для двигателя "Сакае". Но отладить работу мотоустановки не удалось. В результате флот решил до разработки нового истребителя Мицубиси А7М "Penny" запустить временно в серию А6М5 без турбокомпрессора, но так как разработка А7М задержалась, производство "Рейзена" продолжалось до конца войны.

Главным недостатком "Рейзена" в боях против истребителей союзников была невысокая скорость пикирования. Чтобы улучшить пикирующие характеристики самолета, на 904-м А6МЗ в августе 1943 г было установлено крыло с усиленной обшивкой, общим размахом 11 м и площадью 21,3 м². Вооружение А6МЗ из двух 7,7-мм пулеметов "тип 97" и двух 20-мм пушек "тип 99 модель 2 марка 3" осталось и на новом варианте истребителя. Двигатель остался "Сакае"-21, но патрубки стали реактивного типа. Хотя взлетный вес истребителя возрос на 190 кг, А6М5 имел большую скорость, чем А6МЗ "модель 32" - 560 км/ч, а на пикировании - 660 км/ч. А6М5 был запущен в серию под обозначением "палубный истребитель морской тип 0 модель 52", а осенью 1943 г он появился в составе боевых частей. Хотя характеристики нового варианта "Рейзена" позволяли ему вести бой с менее маневренным "Хеллкэтом", последний за счет лучшей живучести и бронезащиты пилота, а также более мощного вооружения, всегда имел преимущество над японским истребителем с переоблегченной конструкцией.